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Wissenschaft

Leberschäden bei Kindern als Folge von COVID-19?

2022-06-16 16:25:07
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Quelle: Science Media Center Deutschland

Mitte Februar meldeten die britischen Gesundheitsbehörden erstmals eine ungewöhnliche Häufung von Hepatitisfällen bei Kindern, wie das Science Media Center Deutschland schreibt.

Seitdem seien mehrere solcher Fälle in verschiedenen Ländern aufgetreten – teils auch schon früher, wie man rückblickend nun weiß. Bis zum 09.06.2022 wurden gut 400 Fälle von akuter Hepatitis unbekannter Ätiologie bei Kindern im Alter von 16 Jahren und darunter aus der europäischen Region gemeldet [I].

Ein Zusammenhang mit einer COVID-19-Erkrankung allein oder in Kombination mit anderen Virusinfektionen, allen voran bedingt durch Adenoviren, werde derzeit noch angenommen, sei aber bisher weder bestätigt noch widerlegt [II].Bei zwei gesunden Säuglingen im Alter von drei und fünf Monaten kam es zu einem Leberversagen, das rasch zu einer Lebertransplantation führte. Die Explantate zeigten eine Entzündung, massive Nekrose (Zelltod) und Wucherungen in den Gallenwegen.

Die drei weiteren Kinder, zwei im Alter von acht Jahren und eines im Alter von 13 Jahren, wiesen eine Hepatitis mit Gallenstauung (Cholestase) auf. Bei zwei dieser Kinder wurde eine Leberbiopsie durchgeführt, die eine lymphozytäre Entzündung der Pfortader und des Organgewebes sowie ebenfalls Wucherungen in den Gallengängen ergab.

Alle Patienten wurden mit Steroiden behandelt. Ihr Gesundheitszustand verbesserte sich.

Ob dies direkt mit den Medikamenten zusammenhing, sei aber ungewiss. Untersuchungen auf weitere infektiöse und metabolische Ursachen für die Leberschäden blieben der Studie zufolge ergebnislos.Die fünf Kinder hatten einen asymptomatischen oder milden COVID-19-Verlauf.

Bei infizierten Erwachsenen wurden vergleichbare Schäden an Leber und Gallenwegen bisher hauptsächlich nach schwerer Erkrankung mit einer längeren Einweisung auf die Intensivstation beschrieben [III]. Bei vier der untersuchten Kinder betrug die mittlere Zeit von der COVID-19-Diagnose bis zur Feststellung von Schäden der Gallengänge 74,5 Tage, wobei die Zeitspanne sehr breit war: 21 bis 130 Tage.

Beim fünften Patienten war die Datenlage hierzu unzureichend.Bereits im Titel ihrer Studie sprechen die Forschenden von „Long COVID-19 Liver Manifestation“ und entwerfen im Weiteren die Idee, die Leber- beziehungsweise Gallenschäden könnten ähnlich wie das multisystemische Entzündungssyndrom (MIS-C) eine seltene Langzeitnebenwirkung der COVID-19-Infektion bei Kindern sein. Ein mögliches, direktes Einfallstor für das Virus in die Zelle, der ACE2-Rezeptor, sei auch im Darm, in der Gallenblase und den Hepatozyten vorhanden [IV] [V].Von insgesamt 273 internationalen Fällen, die mittels PCR auf SARS-CoV-2 getestet wurden, waren nur 29 (10,6 Prozent) positiv.

Hinweise auf bereits durchgemachte Infektionen mithilfe von Blutwerten lagen aber lediglich für 47 Fälle vor, von denen 30 (63,8) einen positiven Befund hatten. Von den 94 Fällen mit Angaben zur COVID-19-Impfung waren 80 (85,1) nicht geimpft [I].„Es gibt vielfältige Gründe, warum Kinder eine akute Hepatitis haben können.

Nicht immer könne man eine klare Ursache identifizieren. Die in dieser israelischen Studie beschriebenen Einzelfälle weisen einen gewissen zeitlichen Zusammenhang auf, der aber von Fall zu Fall so unterschiedlich ist, dass ein kausaler Zusammenhang spekulativ bleibt.“„Das gute Ansprechen auf Kortison weist auf eine überschießende Immunreaktion als wichtigen Mechanismus der Krankheitsentstehung hin.

Unklar bleibt jedoch, wogegen sich diese Immunreaktion richtet. Ein SARS-CoV-2-Nachweis im Gewebe fehlt, sodass durchaus auch andere Alltagsviren ebenso wie eine autoimmune Hepatitis infrage kommen.

Für einen Zusammenhang mit der Impfung gibt es gar keinen Anhalt.“„Im European Reference Network Hepatological Diseases haben wir eine europaweite Datenerhebung durchgeführt, die bisher nur einen sehr geringen Anstieg solcher Fälle aufweist [1]. Gemeinsam mit der European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) werden wir diese Entwicklung im Auge behalten.“„Es handelt sich bei dieser Arbeit von Cooper et al.

um retrospektive Fallberichte. Es wurden also keine standardisierten Daten erhoben, um die Ursache der Lebererkrankungen zu erforschen, sondern es wurden bereits vorliegende Angaben zu den klinischen Verläufen gesammelt.

Mit einer Anzahl von insgesamt fünf Fällen sei diese Fallserie sehr klein. Das gilt im Besonderen, wenn man bedenkt, wie heterogen die Gruppe von Patienten ist: Ein junger Säugling mit einem Alter von drei Monaten sowie ein Kind im Alter von 13 Jahren werden hier gemeinsam präsentiert, obwohl in diesen Altersgruppen sehr unterschiedliche Aspekte und mögliche Ursachen berücksichtigt werden müssen.“„Die Fälle traten im Jahr 2020 und 2021 auf.

Ob es sich für diesen Zeitraum um eine zu erwartende Anzahl von Fällen für ein bestimmtes Einzugsgebiet handelt, oder dies statistisch deutlich über dem mehrjährigen Durchschnitt liegt, bleibt unklar. Auch seien die hier beschriebenen Fälle mit den zum Beispiel in Großbritannien aufgetretenen Fälle nicht gut vergleichbar.

Hier waren die meisten der betroffenen Kinder zwischen zwei und fünf Jahre alt, die Fälle traten erst seit Januar 2022 auf.“„Die Heterogenität der Fälle zeigt sich neben dem Alter der Patienten/innen auch im klinischen Verlauf. Während die beiden jüngeren Kinder (drei und fünf Monate) eine Lebertransplantation benötigten, wurden die drei älteren Kinder mit Steroiden behandelt.

Bei den älteren Kindern (acht beziehungsweise 13 Jahre) seien auch die zeitlichen Verläufe äußerst variabel: Während ein Kind erst mehr als vier Monate nach der SARS-CoV-2-Infektion eine unklare Hepatitis entwickelte, trat bei dem 13-Jährigen die Hepatitis zum Zeitpunkt der SARS-CoV-2-Infektion selbst auf. Somit unterscheiden sich auch die möglichen Pathomechanismen in diesen Fällen stark.

Hier muss erwähnt werden, dass immer wieder, auch bei Kindern, eine unklare Hepatitis oder ein unklares akutes Leberversagen auftritt, ohne dass sich eine Ursache finden lässt.“„Insgesamt seien auch die Beschreibung und Aufarbeitung der einzelnen Fälle insuffizient. Hierzu möchte ich im Nachfolgenden ein paar Beispiele nennen: Bei den beiden Säuglingen wurden zum Beispiel IgG-Antikörper gegen SARS-CoV-2 nachgewiesen.

In diesem Alter könne der Nachweis sowohl durch eine Infektion des Säuglings als auch durch eine Infektion der Mutter (Nukleokapsid-IgG-Antikörper oder Spike-IgG-Antikörper) oder Impfung der Mutter (Spike-Antikörper) erklärbar sein. Angaben über den Infektions- und Impfstatus der Mutter finden sich nicht.

Es sei deshalb anhand der Beschreibung in dieser Fallstudie für mich somit nicht klar, ob die beiden Säuglinge überhaupt eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht haben, oder ob lediglich die maternalen Antikörper der geimpften oder genesenen Mutter nachgewiesen wurden (Nestschutz).“„Die erweiterte virologische Testung sei bei den Fällen ebenfalls nicht einheitlich und zum Teil unvollständig. So wurde bei keinem der Kinder eine akute Hepatitis-E-Virusinfektion ausgeschlossen.

Meiner Meinung nach gehört der Ausschluss einer akuten Hepatitis-E-Virusinfektion jedoch unbedingt zu einer Abklärung einer akuten Hepatitis dazu. Insbesondere nach Verzehr von nicht ausreichend gegartem Fleisch oder Wurst könne es zu einer Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus kommen.“„Auch wurde laut der Tabelle 1 keine Diagnostik im Hinblick etwa auf eine Eisenspeichererkrankung durchgeführt.

Ein Screening auf toxische Substanzen werde nicht erwähnt und es bleibt unklar, ob die Kinder darauf getestet wurden.“„Die Diskussion in der Fallstudie enthält einige wichtige generelle Überlegungen zu einer möglichen Pathogenese. Die Studie hilft aber meines Erachtens bei der Ursachenfindung nicht entscheidend weiter.

Der Titel ,Long COVID-19 Liver Manifestation in Children‘ sei also irreführend, da in dem Text kein Zusammenhang zwischen dem Krankheitsbild ,Long Covid‘ und den berichteten Hepatitis-Fällen nachgewiesen werden kann. Hier hätte man sich von den Autoren, den Reviewern und dem Journal gewünscht, die Veröffentlichung unter diesem Titel zu unterbinden.

Er dürfte so insbesondere Laienleser/innen in die Irre führen, und einen nachgewiesenen Zusammenhang zwischen einer SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern und einer schweren Leberschädigung suggerieren. Das könne unbegründete Ängste auslösen.“„Konkrete Empfehlungen lassen sich aus den fünf Fällen nicht ableiten.

Zusammenfassend sollten die aktuell berichteten Fälle von schwerer akuter Hepatitis bei (Klein-)Kindern sorgfältig medizinisch aufgearbeitet werden. Eine Beteiligung von SARS-CoV-2 sei aber weiterhin weder bewiesen noch ausgeschlossen.“„Die Fallstudie zeigt für fünf Kinder mit schwerer Hepatitis bis hin zum Leberversagen eine vorangegangene COVID-19-Infektion auf.

Andere Virusinfektionen, insbesondere adenovirale Infektionen wurden nicht beschrieben. Auch andere Ursachen eines Leberversagens konnten nicht gefunden werden.

Der zeitliche Verlauf legt einen Zusammenhang mit der vorangegangenen Coronavirusinfektion nahe. Eine akute Hepatitis durch COVID-19 war bei Kindern bereits berichtet worden [2].

Ähnliche Zusammenhänge seien in Einzelfällen auch bei Erwachsenen beschrieben worden [3]. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen haben ein höheres Risiko für schwere Verläufe der Coronainfektion [4].

Das Coronavirus könne grundsätzlich die Leber infizieren [5], allerdings sei das Phänomen einer postinfektiösen Hepatitis oder Begleithepatitis im zeitlichen Abstand zur Infektion möglicherweise eher auch Ausdruck eines Einwanderns von aktivierten Immunzellen in die Leber, die dort eine unspezifische Entzündung vermitteln können. Eine solche Bystander-Hepatitis sei zum Beispiel für die Influenzainfektion in Tiermodellen beschrieben [6].

In der Summe sei der Zusammenhang der Hepatitis mit der vorangegangenen COVID-19-Infektion in der Fallserie plausibel.“„In den Fallberichten wurden drei der Kinder mit immunsuppressiver Therapie mit Kortikosteroiden behandelt, woraufhin es zu einer deutlichen Besserung der Hepatitis kam. Ein solches Ansprechen würde zusammen mit der Anreicherung von Immunzellen in den entzündeten Lebern, die histologisch untersucht wurden, zu einer Immunvermittelten Ursache der Hepatitis passen.

Eine Steroidtherapie sei die langjährig bewährte Standardtherapie für die Initialbehandlung autoimmuner Lebererkrankungen, die Fallserie könne eine Wirksamkeit bei den behandelten Kindern jedoch nicht formal beweisen, auch wenn der klinische Verlauf dies nahelegt.“„Die Gründe für die Häufung der Leberschäden bei Kindern seien nicht verstanden und sollten hinsichtlich der virologischen und immunologischen Mechanismen genauer untersucht werden. Die Kinder waren aller Wahrscheinlichkeit nach – es werde in der Studie nicht explizit erwähnt – nicht gegen das Coronavirus geimpft.

Das sei auch aufgrund des Alters und des Zeitpunktes des Auftretens der Hepatitis, bevor die Impfung für Kinder zugelassen wurde, anzunehmen. Ob eine Impfung das Auftreten einer postinfektiösen Hepatitis verhindert hätte, könne aus der Studie nicht abgeleitet werden.“Cooper S et al.

(2022): Long COVID-19 Liver Manifestation in Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.

DOI: 10.1097/MPG.0000000000003521.[1] Kleine R et al. (2022): Severe acute hepatitis and acute liver failure of unknown origin in children: a questionnaire-based study within 34 paediatric liver centres in 22 European countries and Israel, April 2022. Eurosurveillance.

DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.19.2200369.[2] Brisca G et al. (2021): SARS-CoV-2 Infection May Present as Acute Hepatitis in Children.

The Pediatric Infectious Disease Journal. DOI: 10.1097/INF.0000000000003098.[3] Draganescu AC et al.

(2021): Transient immune hepatitis as post-coronavirus disease complication: A case report. World Journal of Clinical Cases.

DOI: 10.12998/wjcc.v9.i16.4032.[4] Russo FP et al. (2022): COVID-19 and liver disease: where are we now? Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.

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Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-022-00552-6.[6] Polkas NK et al.

(2006): Kupffer cell-dependent hepatitis occurs during influenza infection. The American Journal of Pathology.

DOI: 10.2353/ajpath.2006.050875.[I] European Centre for Disease Prevention and Control (10.06.2022): Hepatitis of Unknown Origin in Children. Surveillance Bulletin.[II] Brodin P et al.

(2022): Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. The Lancet Gastroenterology and Hepatology.

DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00166-2.[III] Rojas M et al. (2021): Cholangiopathy as part of post-COVID syndrome.

Journal of Translational Autoimmunity. DOI: 10.1016/j.jtauto.2021.100116.[IV] Xiaoqiang C et al.

(2020): Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. Biorxiv.

DOI: 10.1101/2020.02.03.931766. (Noch nicht begutachtetes Preprint) [V] Zhang H et al. (2020): Digestive system is a potential route of COVID-19: an analysis of single-cell coexpression pattern of key proteins in viral entry process.

Gut. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321195.Rüther DF et al.

(2022): Autoimmune hepatitis and COVID-19: No increased risk for AIH after vaccination but reduced care. Journal of Hepatology.

DOI: 10.1016/j.jhep.2022.02.013..

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